肺癌:p53突变惹的祸

2020/08/24 06:00
阅读数 358
在多细胞动物的发育过程中,TP53基因家族已经进化了6亿到8亿年。40年前TP53被发现,在人类癌症中存在广泛突变。

TP53基因突变在肺癌中占有一定的比例,TP53基因突变与肺癌的相关性值得关注。

P53家族
人类p53样转录因子家族有三个基因TP53、TP63和TP73。  p53、p63和p73的蛋白质结构域相似,三个DNA结合结构域几乎相同,与相似的DNA特异性序列结合,调节一些相同基因和一些不同基因的转录。   C端结构域在大小、序列和功能上各不相同,调节DNA结合和转录,介导蛋白相互作用,所有三种蛋白质的N末端序列至少编码两个不同的转录激活结构域 。

与p53相似,p63通常通过诱导细胞死亡对DNA损伤作出反应。在全身鳞状细胞上皮的产生和再生中,p63也是一个关键的转录因子,作用于颅骨、面部、四肢和中枢神经系统。 纤毛上皮细胞的产生需要p73,因此在含有这些细胞的许多组织中p73起着重要作用,如雄性生殖细胞、免疫系统、听力系统、气管、肺、中枢神经系统等。

p53激活


各种内在和外在的应激信号,由信号转导通路MDM2-p53节点通信的蛋白质介导的,从而导致p53转录因子的增加和激活。 至少有10种不同的应激信号通过特定的蛋白质,来调节E3泛素连接酶MDM2的活性,MDM2的激活导致p53的泛素化和蛋白酶体降解。 通过MDM2泛素连接酶,p53蛋白在各种细胞中的半衰期很短,从6到40分钟不等。 MDM2 降解或失活,可以增加p53的半衰期。

这些信号在几分钟内迅速发生,稳定的p53蛋白,通过蛋白质-蛋白质相互作用(这是一个快速反应)和转录选定的基因(这是一个相对缓慢的反应)发挥作用。不同的应激信号在其转录方案中似乎有不同的反应, 从而对应激产生较慢的反应。

P53抑制

蛋白质介导的一些内在和外在的应激信号,导致细胞中p53水平降低,至少有四种类型的应激信号:传染病、炎症、皮质醇相关的心理应激(糖皮质激素)和衰老,与细胞或组织中p53的表达和/或活性降低有关,导致p53通路和应激反应的损害或失活。

P53转录

为了响应特定的应激或应激组合,细胞可以激活p53信号,介导基因转录,其蛋白质产物参与一系列下游细胞信号活动,以及参与正或负调节p53和/或p53依赖转录的基因,导致下游反应以及反馈回路。


p53激活受应激、细胞类型、表观遗传标记和应激组合(称为高阶整合)的影响,并启动转录程序,修复应激造成的损伤或以过度损伤杀死细胞。在接受应激,表观遗传改变,正负调节信号之后,p53转录激活,进而调控细胞周期,凋亡,衰老,干细胞分化,代谢(降低糖合成),ROS和线粒体,DNA损伤修复等。


p53突变


@p53肿瘤中突变频率及常见突变位点

除TP53R213x和TP53T125T外,其他TP53突变都是错义突变,在p53的DNA结合核心结构域中产生单个氨基酸替换。TP53R213x是最常见的无义突变,TP53T125T突变不会改变氨基酸,但会影响剪接。


@错义突变p53的再折叠和再激活


部分或严重展开错义突变的p53蛋白(例如,p53-R175h)或错义突变的p53蛋白,其残基的替换与DNA(例如,p53-r273h)无法结合,无法调节p53靶基因的转录。由软亲电分子、伴侣或Zn2介导的突变体P53的再折叠,恢复了p53靶点的特异性DNA结合和调控,导致p53依赖的凋亡、衰老、或代谢调控,最终消除肿瘤。p53作为四聚体与DNA结合。其他再激活机制可适用于DNA接触突变体,如p53-R273h。

但是针对p53的药物基本在实验和临床前阶段。 如下表供参考。

喵评:很多机制影响着p53靶向分子的成药性,到目前只有两个分子进临床。对这个古老的蛋白,未来可能会有新的发现。

参考文献
  1. Baker, S. J., Markowitz, S., Fearon, E. R., Willson, J. K.  & Vogelstein, B. Suppression of human colorectal carcinoma cell growth by wild- type p53. Science 249, 912–915 (1990).

  2. Lane, D. P. et al. Mdm2 and p53 are highly conserved from placozoans to man. Cell Cycle 9, 540–547 (2010).

  3. Arnold J. Levine,p53: 800 million years of evolution and 40 years of discovery,Nat Rev Cancer . 2020 May 13. 

  4. Deutsch, G. B. DNA damage in oocytes induces a switch of the quality control factor TAp63α from dimer to tetramer. Cell 144, 566–576 (2011).

  5. Marshall, C. et al. p73 is required for multiciliogenesis and regulates the Foxj1-associated gene network. Cell Rep. 14, 2289–2300 (2016).

  6. Vladimir J N Bykov,Targeting Mutant p53 for Efficient Cancer Therapy , Nat Rev Cancer . 2018 Feb;18(2):89-102.

  7. Kandoth, C. et al. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature 502, 333–339 (2013).

本文分享自微信公众号 - 芒果先生聊生信(from2019to2020)。
如有侵权,请联系 support@oschina.cn 删除。
本文参与“OSC源创计划”,欢迎正在阅读的你也加入,一起分享。

展开阅读全文
打赏
0
0 收藏
分享
加载中
更多评论
打赏
0 评论
0 收藏
0
分享
返回顶部
顶部