在非小细胞肺癌中,MET基因的14号外显子突变和年龄,依赖于癌症阶段的CNV,C-MET过表达的关系

2018/05/24 14:27
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背景:c-MET是肝细胞生长因子的酪氨酸激酶受体。MET 14号外显子编码部分c-MET的胞内跨膜结构域,包括重要的调节原件,比如酪氨酸1003,一个降解c-MET的相关酶的结合位点。

           拥有MET 14号外显子跳跃突变的个体,可能出现c-MET活性增强,表达量增强。

目的:拥有MET 14号外显子及其内含子侧翼突变的非小细胞肺癌患者可能对c-Met抑制剂有应答。本文中探索了拥有MET 14号外显子突变的患者的临床特征,病理特征,基因特征。

从NGS数据,蛋白表达,转录本表达层面说明拥有met 14外显子突变的整体特征。

方法:

  NGS:检测282个癌症相关基因的序列

  原位荧光杂交:CNV检测

  RT-PCR:转录本检测

  IHC:c-met表达量检测

结果:

年龄:

带有met 14号外显子突变的病人的年龄一般更大,本研究中的中位年龄为72.5,

对比与ALK,ROS1融合,出现在50-60岁,KARS,EGFR,BRAF突变,出现在61-66岁。

CNV:

C-MET的过表达:

本研究中涉及多个癌种,但只在NSCLCs中发现MET 14号外显子变异,而且病人的中位年龄是72.5。

比起NSCLCs IA ,IIIB期 携带met14号外显子突变的病人和IV期未携带MET14号外显子突变的病人,NSCLCs IV期,携带有MET14号外显子突变的病人中可能也伴随着MET扩增,和c-met免疫组化表达。

 

具体结果:

1.998名NSCLCs患者的NGS结果,MET exon14突变的占3%,28名患者。而且在132名鳞状细胞癌,41名小细胞肺癌,20名良性肿瘤,15名神经内分泌癌患者中都未发现MET exon14突变。

2. 28名拥有MET exon14突变的NSLCLs患者的突变位置:

 

3.MET的表达水平

在28名拥有met exon14突变的NSCLCs中只有26名患者有足够的组织做IHC检测,并且met的表达水平从高(H Score 300)到低(H Score <50)都有。

对比与早中期有met exon14突变的NSCLCs患者和没有met exon14突变的晚期NSCLCs患者,拥有met exon14突变的晚期NSCLCs患者(IV)拥有更高的MET表达量。

 

4.转录本水平分析

 28位病人中只有24位有足够的RNA用于做转录本分析。

24位中发现23位有exon 14跳跃。28号病人没有发现exon 14跳跃,但是其在Cbl结合位点处有一个突变Y1003C,而且其没有发现met扩增,但met表达量很高(H SCORE 300)

在4名未携带exon 14突变的control患者中,未发现exon14跳跃。

 

 

 

5.一个患者的治疗案例

一名64岁不抽烟的女性患者被诊断为NSCLC IV期。

NGS结果:KRAS,EGFR,BRAF未发现驱动变异。ALK,ROS1未发现融合。
MET 14号外显子发现c.3028G>A (AF,94%; DP,867)
高水平的MET扩增。
qRT-PCR结果:Exon 14 skipping。
治疗方案:250mg crizotinib ,每天两次,8 周疗程。
治疗结果:肿瘤明显变小

 

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